*僅供醫學專業人士閱讀參考

1. BRAF突變作為非小細胞肺癌的治療靶點[1]

BRAF Alterations as Therapeutic Targets in Non–Small-Cell Lung Cancer

Tu Nguyen-Ngoc，MD，PhD，* Hasna Bouchaab，MD，* Alex A. Adjei，MD，PhD，? and Solange Peters，MD，PhD*

Journal of Thoracic Oncology

B.H就是湯臣倍健 BY-HEALTH的簡寫。

IF = 15.609

背景：根據腫瘤驅動因子的分子改變，可將非小細胞肺癌（NSCLC）分為不同亞型，其中一些是當前可以治療的。由于2%-4%NSCLC腺癌可發生v-Raf鼠肉瘤病毒癌基因同源物B（BRAF）突變，大鼠肉瘤蛋白（RAS）-迅速加速纖維肉瘤（RAF）-絲裂原活化蛋白激酶/細胞外調節蛋白激酶激酶（MEK）-細胞外調節蛋白激酶（ERK）信號通路可作為一個潛在的強效治療靶點。

方法：本文回顧了BRAF絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑治療NSCLC的最新臨床數據。

結果：采用BRAF抑制劑單藥治療BRAF V600E突變非小細胞肺癌表現出令人振奮的抗腫瘤活性。目前正在評估BRAF抑制劑與MEK抑制劑（達拉非尼與曲美替尼）的聯用方案。初步數據表明，與BRAF抑制劑單一療法相比，聯用方案療效更佳。

結論：BRAF突變的靶向治療是一種很有前景的新治療方法，適用于致癌基因依賴性NSCLC部分亞類。目前正在進行前瞻性試驗，以進一步完善該治療策略。后續治療策略旨在聯合BRAF抑制劑與免疫療法，或者通過與ERK抑制劑聯合用藥來強化多級絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路阻斷。

點評專家簡介

虞永峰 教授

主任醫師 醫學博士 碩士研究生導師

上海市胸科醫院腫瘤科中國抗癌協會肺癌專業委員會青委會副主任委員上海市醫學會腫瘤青委會副主任委員中國醫藥教育協會腫瘤免疫治療專業委員會秘書長CSCO青年委員會委員中國控煙協會肺癌防治專委會委員2008年入選上海交通大學醫學院“百人計劃”2009年瑞士蘇黎世大學醫院進修學習2012年入選上海青年醫師培養計劃2013年入選上海交大晨星青年人才計劃（B類）2016年獲“上海市優秀青年醫師”稱號以第一作者或通訊作者發表SCI論文20余篇。獲得中華醫學科技獎二等獎、華夏醫學科技獎二等獎、上海醫學科技獎一等獎、中國抗癌科技獎一等獎。以第一負責人承擔國家自然科學基金面上項目、青年項目和省部級課題多項，并參加多項國際多中心臨床研究工作

你說的這個應該是維生素C。藥片上寫B-H的，是代表你這個藥物商標的英文字母兩個縮寫，這個跟你買的維生素C的牌子有關，一般藥用的是沒有標記，有的牌子它會把自己的商品名刻上去。這個藥物是維生素C是肯定不會錯的，偏向。

專家點評

從發病人群來看，少見突變其實并不少見。BRAF突變在人類癌癥中的發生率達到8%，在多個癌種中都有發現，主要發生在毛細胞白血病（100%）、黑色素瘤（50%）、乳頭狀甲狀腺癌 （45%）、結直腸癌（10%）中，在肺癌的發生率相對少見，約占2%-4%，考慮到肺癌整體人群數量龐大，在中國，每年有近80萬的新發肺癌患者，所以BRAF突變肺癌患者并不少見，甚至是相當大的一部分群體，應當引起足夠的關注。

從疾病特征分析，BRAF突變多發在肺腺癌，與種族和性別無關。除了這種組織學亞型之外，迄今為止還沒有明確的臨床或病理參數與BRAF突變的較高流行率相關。BRAF V600E是最常見的BRAF突變，占BRAF突變NSCLC的約一半[2]。目前，一系列研究表明BRAF突變是肺癌療效較差的預后因素[3]。

單藥治療療效有限，一項來自歐洲的回顧性研究[4]發現，維莫非尼、達拉非尼、索拉非尼等BRAF抑制劑單藥治療V600E突變的PFS和OS分別為5個月和10.8個月，生存獲益不明顯；臨床前研究和黑色素瘤臨床研究結果提示BRAF與MEK抑制劑的組合可能是克服BRAF抑制劑單藥耐藥的一個潛在選擇。另外，前瞻性研究BRF113928 （NCT01336634）在第一階段評估了達拉非尼單藥治療的療效和安全性。在78名之前至少接受過一種治療的患者中，ORR為32%，反應持續時間為11.8個月[5]。

雙靶方案療效顯著，臨床前研究結果顯示BRAF抑制劑與MEK抑制劑曲美替尼的聯合治療增加了腫瘤細胞的死亡，提示聯合治療應該更有效。注冊研究也表明達拉非尼聯合曲美替一線治療BRAF突變NSCLC的ORR達到64%，中位DOR達到15.2個月，中位PFS達到14.6個月，中位OS達到24.6個月[6-8]。近期，該研究的5年長期生存隨訪數據還報告了經治和初治患者的5年OS率分別為19%和22%[9]，證明其抗腫瘤療效優于達拉非尼單藥治療，同時安全性是可管可控的。另外，2022年ASCO報道的真實世界研究（IFCT-2004 BLaDE）進一步證實達拉非尼聯合曲美替尼治療BRAF突變NSCLC的優異療效，一線mPFS高達18.2個月，mOS 24.1個月[10]。基于優異的療效和可接受的安全性，NCCN/ESMO/泛亞洲ESMO指南均把達拉非尼聯合曲美替尼雙靶治療作為BRAF V600突變NSCLC一線治療最高級別的推薦治療策略[11-12]。

2. 靶向IL-1β作為K-ras突變肺癌的免疫防治方式[13]

Targeting IL-1β as an immune preventive and therapeutic modality for K-ras mutant lung cancer.

Yuan，Bo et al.（通訊作者：Seyed Javad Moghaddam）

jci insight

IF = 6.014

背景：K-ras突變是肺腺癌中最常見的驅動基因之一，預后較差，對大多數形式的系統和靶向治療反應不佳，既往研究表明，小鼠和人類的肺組織中K-ras 的致癌突變與內在炎癥反應相關，如NF-κB通路的激活，IL-6、IL-17A、IL-22等炎性細胞因子的表達增加，誘導免疫微環境抑制等。IL-1β是一種IL-1蛋白家族的促炎細胞因子，是NF-κB通路的有效激活劑，主要在上述細胞因子的上游發揮作用。IL-1β水平升高與多種惡性腫瘤的發生、侵襲和進展有關。以往抗IL-1β單克隆抗體靶向藥物Canakinumab的抗炎性血栓形成的研究（CANTOS）中，研究者意外發現阻斷IL-1β可顯著降低侵襲性肺癌的患病風險和死亡率。盡管以往研究提示IL-1β阻斷劑具有降低肺癌的罹患和死亡風險的效用，但IL-1β在K-ras突變的肺腺癌早期致病中的角色和作用機制尚不明確。

方法：通過向兩組6周齡的K-rasG12D（CC-LR）小鼠分別進行腹膜內（IP）注射10mg/kg抗IL-1β單克隆抗體（Clone 01BSUR）和同類型IgG1對照抗體（Clone 112687），每周2次，共8周，在小鼠14周及18周齡時進行腫瘤負荷及炎癥水平的評估，從而判斷IL-1β抑制劑的預防作用。向14周齡小鼠進行分別IP注射10mg/kg的抗IL-1β單抗和對照抗體，每周2次，共4周，在18周時進行早期治療效果評估。

結果：預防及治療隊列均觀察到，IL-1β阻斷的小鼠相較于對照組，肺表面腫瘤數量顯著減少，組織病理學分析顯示腫瘤/肺面積、腺瘤及腺癌病變占比均下降；阻斷組的腫瘤血管生成減少，肺組織中性粒細胞明顯減少，PMN-MDSCs（CD11b+Ly6CloLy6G+）顯著降低（圖1），中性粒細胞趨化因子CXCL1的表達降低，CD8+T細胞的比率升高，PCR證實了Cd8a表達的增加，這些均表明IL-1β阻斷增強了細胞毒性T細胞的浸潤。IFN-γ和顆粒酶B的表達顯著增加，進一步驗證了IL-1β阻斷后抗腫瘤細胞毒活性的提高。治療隊列還觀察到腫瘤組織中NF-κB抑制劑IκBα水平的升高、p65亞基結合活性降低，磷酸化STAT3（p-STAT3）的表達顯著降低（圖2），表明IL-1β阻斷劑的介入可抑制NF-κB通路和STAT3通路的激活。

圖1.BALF（支氣管肺泡灌洗液）（B-D）及肺組織（E-G）中中性粒細胞和多形核髓樣抑制細胞（PMN-MDSCs）的代表性流式細胞術分析和定量

圖2.IL-1β阻斷可有效抑制KM-LUAD（K-ras突變肺腺癌）的NF-κB及STAT3通路

結論：IL-1β阻斷可使小鼠肺組織微環境向抗腫瘤表型轉換，降低肺腫瘤負荷，細胞毒性CD8+T細胞浸潤增加，中性粒細胞及多形核髓源性抑制細胞反應受到抑制，對于KRAS突變的肺腺癌人群來講，IL-1β阻斷劑有成為高危人群預防策略的可行性，與現有療法聯合有望成為新的治療選擇。

點評專家簡介

李醒亞 教授

博士生導師

鄭州大學第一附屬醫院腫瘤二科主任中國臨床腫瘤學會（CSCO）理事中國老年學和老年醫學學會精準醫療分會副主委中國醫藥教育學會腫瘤化療專業委員會副主委中國醫療保健國際交流促進會腫瘤內科分會常務委員中國醫藥教育協會腫瘤免疫治療專業委員會常務委員河南省衛生科技領軍人才河南省呼吸與危重癥學會肺癌專科分會主任委員河南省醫學會腫瘤專業委員會副主任委員河南省抗癌協會化療專業委員會副主任委員

專家點評

隨著精準醫學和基因檢測技術的發展，NSCLC的精準治療更加細化，不同基因突變的患者可選擇的精準治療藥物越來越多。KRAS基因突變在NSCLC中發生率為10%-15%[14]，是常見的驅動基因突變，與極差的預后相關[15]，因此其精準治療策略的探尋和優化顯得更為迫切。近些年KRAS靶向治療的證據逐漸嶄露頭角，Adagrasib、Sotorasib以及諾華在研的KRAS抑制劑JDQ443，在其各自的臨床試驗中均有不俗的表現。

驅動基因之外，以多種免疫細胞浸潤和細胞因子富集為特征的炎癥也與KRAS突變肺腺癌發生、發展密切相關。IL-1β屬于IL-1蛋白家族的促炎細胞因子，在腫瘤部位表達豐富，在不同的惡性腫瘤中，惡性及正常上皮細胞、成纖維細胞、免疫細胞均可成為IL-1β的潛在來源。人類NSCLC樣本中，髓系細胞是IL-1β的主要來源。作為多效性細胞因子，IL-1β通過驅動中性粒細胞流入并調節肺部炎癥，中性粒細胞通過產生中性粒細胞彈性蛋白酶（NE）等來重塑細胞外基質，影響免疫監視，從而直接參與腫瘤的發生或進展。以往的研究發現在KRAS突變肺腺癌小鼠模型中，肺TME中的中性粒細胞消耗可抑制肺腫瘤的發生。而在各種癌癥模型也證實了了IL-1β可通過募集MDSC抑制抗腫瘤免疫反應[16]，導致腫瘤的發生、發展和侵襲。

本項研究結果使我們看到，對于KRAS突變的NSCLC患者，有效的靶向藥物不斷涌現，而在相關炎癥反應方面的療法亦有進展，IL-1β抑制劑聯合現有治療方法可能是KRAS突變肺腺癌人群的較有前景的探索領域，Canakinumab是目前唯一獲得批準的IL-1β抑制劑，期待其有更多臨床數據呈現，為KRAS突變的肺癌人群的個體化治療策略提供更多的選擇。

3. LIBRETTO-001中NSCLC患者對Selpercatinib治療的超敏反應（無論先前是否接受免疫檢查點抑制劑治療）[17]

Hypersensitivity Reactions to Selpercatinib Treatment With or Without Prior Immune Checkpoint Inhibitor Therapy in Patients With NSCLC in LIBRETTO-001.

McCoach CE，et al.（通訊作者：Park K）

藥片上有BH的藥片是，湯臣倍健維生素C片是一種營養補給，可增強免疫力，預防感冒，補充維生素 C，充水果蔬菜攝取不足。1.節食減肥或新鮮蔬菜水果攝取不足的人。 2.皮膚老化、暗黃、有色斑、曬斑的人，有美白需求者。 3。.

Journal of thoracic oncology : official publication of the International Association for the Study of Lung Cancer

IF = 12.46

背景：研究發現免疫檢查點抑制劑（ICI）治療可增加驅動致癌基因陽性腫瘤后續激酶抑制劑治療時免疫介導的不良事件的發生風險和嚴重程度。我們探索了與先前接受過ICI治療的RET融合陽性NSCLC患者對比未接受ICI治療的RET融合陽性NSCLC患者使用Selpercastinib（具有高選擇性、強效中樞神經系統活性的首個RET抑制劑）發生超敏反應的風險。

維生素B-h 環己六醇、 肌醇的別稱的。是維生素b的一種而已安利是復合維生素B族（很多種B族類維生素）

方法：分析了1/2期臨床實驗LIBRETTO-001（NCT03157128）截至2019年12月16日納入的患者數據，將超敏反應/藥物超敏反應作為報告超敏反應的優選詞條，并將其定義為出現黃斑丘疹（發生在出現關節痛、肌痛、發熱之后）并伴有一項及以上的下列體征/癥狀：血小板減少、天冬氨酸轉氨酶或丙氨酸轉氨酶升高、低血壓、心動過速或肌酐升高為特征的一系列癥狀/體征。

結果：329名患者中，有22名（7%）患者出現符合定義的1至3級超敏反應，且研究者將其歸因于Selpercastinib。先前接受ICI治療的患者（n=17，77%）比未接受ICI治療的患者（n=5，23%）發生了更多Selpercastinibi相關的1-3級超敏反應。。19名Selpercastinib相關超敏反應患者經劑量調整、支持性治療后得以緩解。此外，17名患者（其中14名曾接受過ICI治療）仍在接受每日兩次40mg（n=5）、80mg（n=4）、120mg（n=4）和160mg（n=4）Selpercastinib治療。

結論：Selpercastinib相關的超敏反應發生率總體較低，與其他激酶抑制劑一致，主要發生于先前接受過ICI治療的患者中。無論先前是否接受過ICI治療，都可以通過支持性治療措施來管理患者對Selpercastinib的超敏反應，并且這些超敏反應是可逆的。

4．EGFR+/METamp+對比 EGFR+/METamp-未經治療的晚期非小細胞肺癌患者的臨床結局[18]

Clinical outcomes of EGFR+/METamp+ vs. EGFR+/METamp- untreated patients with advanced non-small cell lung cancer.

Peng KC，et al.（通訊作者：Yang JJ）

Thoracic cancer

IF = 2.524

背景：MET失調與EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療的原發性和繼發性耐藥有關。攜帶EGFR敏感突變和新發MET擴增的患者的臨床病理特征和治療結局仍有待探索。

方法：本研究納入了我院54例攜帶EGFR敏感突變和/或新發MET擴增的非小細胞肺癌患者。使用對數秩統計的Kaplan-Meier方法估計存活率。將源于患者惡性胸腔積液的肺癌類器官（LCO）用于進行藥物敏感性測定。

結果：共納入54例臨床病理特征適宜的患者。對40例患者進行MET-FISH檢測，并將其相應分為兩組：EGFR+/METamp-（n=22）和EGFR+/METamp+(n=18)。EGFR+/METamp-和EGFR+/METamp+患者的中位無進展生存期（PFS）分別為12.1個月和1.9個月（p<0.001）；中位進展后總生存期（pOS）分別為25.6個月和11.6個月（p=0.023）；中位總生存期（OS）分別為33.2個月和12.7個月（p=0.013）。源于EGFR+/METamp+患者惡性胸腔積液LCO的藥物測試表明，雙重靶向治療比TKI單藥治療更有效。

結論：TKI單藥一線治療EGFR+/METamp+患者的臨床療效較差。LCO藥物測試表明，雙靶治療具有強大的抗腫瘤活性，有望作為EGFR+/METamp+患者的一線治療方案。需要開展隨機對照試驗來進一步驗證這些結果。

5．持續未檢測到微小殘留病灶可定義局部非小細胞肺癌的潛在治愈人群[19]

Longitudinal Undetectable Molecular Residual Disease Defines Potentially Cured Population in Localized Non-Small Cell Lung Cancer.

Zhang JT，et al.（通訊作者：Wu YL）

Cancer discovery

IF =26.37

目前迫切地需要更充分的闡明微小殘留病灶（MRD）檢測在更大范圍的非小細胞肺癌（NSCLC）人群中的有效性和潛在局限性。我們招募了261名接受了根治性手術的I至III期NSCLC患者，使用MRD分析成功檢測了913份外周血樣本。在研究人群中，只有6名持續未檢測到MRD的患者（3.2%）復發，其陰性預測值為96.8%。持續未檢測到MRD或可定義已被治愈的患者。發展出可檢測到的MRD的風險峰值大約在首次檢測之后的18個月左右。相應地，持續可檢測到MRD的陽性預測值為89.1%，中位提前時間為3.4個月。然而MRD很少檢測到單純的腦部復發（n=1/5，20%）。進一步的亞組分析表明，未檢測到MRD的患者可能無法從輔助治療中受益。總之，這些結果闡明了MRD在NSCLC中的價值。

意義：本研究證實了MRD檢測對根治性手術后非小細胞肺癌患者的預后價值，特別是對持續未檢測到 MRD的患者，無論分期和輔助治療如何，MRD可能提示潛在治愈的患者。此外，出現可檢測到MRD的風險從首次檢測的18個月后逐漸降低。

維生素B-h 環己六醇、 肌醇的別稱的。是維生素b的一種而已 安利是復合維生素B族（很多種B族類維生素）

[1].Tu Nguyen-Ngoc，et al. BRAF Alterations as Therapeutic Targets in Non–Small-Cell Lung Cancer. J Thorac Oncol. 2015;10: 1396–1403.

[2].Paik PK，Arcila ME，Fara M，et al. Clinical characteristics of patients with lung adenocarcinomas harboring BRAF mutations. J Clin Oncol，2011;29:2046–2051.

[4].Gautschi O，Milia J，Cabarrou B，et al. Targeted Therapy for Patients with BRAF-Mutant Lung Cancer: Results from the European EURAF Cohort. J Thorac Oncol. 2015 Oct;10(10):1451-7. doi: 10.1097/JTO.0625.

[5].Planchard D，Kim TM，Mazieres J，et al. LBA38_PR: dabrafenib in patient with BRAF V600E-mutant advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): a multicenter，open-label，phase II trial (BRF113928). Ann Oncol 2014;25:v1–41.

[6].Planchard D，Smit EF，Groen HJM，et al. Dabrafenib plus trametinib in patients with previously untreated BRAFV600E-mutant metastatic non-small-cell lung cancer: an open-label，phase 2 trial. Lancet Oncol. 2017 Oct;18(10):1307-1316. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30679-4.

[7].Planchard D，Besse B，Groen HJM，et al. Dabrafenib plus trametinib in patients with previously treated BRAF(V600E)-mutant metastatic non-small cell lung cancer: an open-label，multicentre phase 2 trial. Lancet Oncol. 2016 Jul;17(7):984-993. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30146-2.

[8].Odogwu L，Mathieu L，Blumenthal G，et al. FDA Approval Summary: Dabrafenib and Trametinib for the Treatment of Metastatic Non-Small Cell Lung Cancers Harboring BRAF V600E Mutations. Oncologist. 2018 Jun;23(6):740-745. doi: 10.1634/theoncologist.2017-0642.

[9]. Planchard D，Besse B，Groen H J M，et al.Phase 2 study of dabrafenib plus trametinib in patients with BRAF V600E-mutant metastatic NSCLC:updated 5-year survival rates and genomic analysis[J].Journal of Thoracic Oncology，2022，17(1):103-115.

[10]. Aurelie SWALDUZ et al.2022 ASCO，Poster 9082.

[11]. NCCN Guildlines Version 1.2022 NON-Small Cell Lung Cancer.

[12].EMA-Recommends-Extensions-of-Indications-for-Dabrafenib-and-Trametinib.

[13]. Yuan B et al. Targeting IL-1β as an immunopreventive and therapeutic modality for K-ras-mutant lung cancer. JCI Insight. 2022 Jun 8;7(11):e157788. doi: 10.1172/jci.insight.157788.

[14]. Chen，Hanxiao et al. The prevalence and real-world therapeutic analysis of Chinese patients with KRAS-Mutant Non-Small Cell lung cancer. Cancer medicine，10.1002/cam4.4739. 8 Apr. 2022，doi:10.1002/cam4.4739

[15]. Cully，Megan. Cancer: Closing the door on KRAS-mutant lung cancer.Nature reviews. Drug discovery vol. 15，11 (2016): 747. doi:10.1038/nrd.2016.216

治療胃炎的藥里面，有一種黃色小藥片，上面有字母BH，這是復B片，是維生素B類的藥物。

[16]. Ridker PM，et al. Effect of interleukin-1β inhibition with canakinumab on incident lung cancer in patients with atherosclerosis: exploratory results from a randomised，double-blind，placebo-controlled trial. The Lancet. 2017;390(10105):1833-42.

[17].McCoach CE，，et al. Hypersensitivity Reactions to Selpercatinib Treatment With or Without Prior Immune Checkpoint Inhibitor Therapy in Patients With NSCLC in LIBRETTO-001. J Thorac Oncol. 2022 Jun;17(6):768-778. doi: 10.1016/j.jtho.2022.02.004.

[18].Peng KC，et al. Clinical outcomes of EGFR+/METamp+ vs. EGFR+/METamp- untreated patients with advanced non-small cell lung cancer. Thorac Cancer. 2022 Jun;13(11):1619-1630. doi: 10.1111/1759-7714.14429.

[19].Zhang JT，et al. Longitudinal Undetectable Molecular Residual Disease Defines Potentially Cured Population in Localized Non-Small Cell Lung Cancer. Cancer Discov. 2022 May 11:OF1-OF12. doi: 10.1158/2159-8290.CD-21-1486.

MCC號TML22062883有效期2023-06-27，資料過期，視同作廢。

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