心力衰竭伴功能性二尖瓣反流的臨床意義

鄭剛

通訊作者：鄭剛，電子信箱：tjdsyyzg@sohu.com

在過去的半個世紀，心血管疾病的預防、診斷和管理進步明顯，發達國家心血管死亡降低三分之二，急性冠狀動脈綜合征、瓣膜性和先天性心臟病、高血壓、心律失常的病死率都顯著降低，只有心力衰竭(heart failure，HF)是個例外，HF已成為全球沉重的疾病負擔[1]。因此，對于HF發病機制、臨床診斷和預后判斷的研究日見增多。功能性二尖瓣反流(functional mitral regurgitation，FMR)是指二尖瓣葉正常或接近正常的情況下，左心室收縮功能發生障礙或左心室心腔擴大導致二尖瓣環被牽拉，當心臟收縮時，血液通過沒有關閉完全的二尖瓣反流到左心房的現象[2]。因此，FMR的出現反映了左心室功能和心腔直徑發生變化，而且與HF患者短期和長期預后相關。本文回顧了近年發表的有關HF與FMR的研究，探討HF伴發FMR的臨床意義。

壹

FMR的流行病學特征

目前有關國內HF患者合并FMR的流行病學資料尚不清楚，Kaneko等[3]為了探討日本HF人群真實世界FMR的發病率，對2004—2011年單中心數據庫內17 517例新發HF患者進行研究。結果發現，在1 701例HF患者中，104例發生中/重度FMR，1 597例為無FMR或輕度FMR。FRM患者基線特征為高血壓和血脂異常發生率低，擴張型心肌病、心房顫動(atrial fibrillation，AF)和紐約心功能分級(NYHA)Ⅲ/Ⅳ發生率高。FMR患者血B型利鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)水平高，但左心室射血分數(left ventricular ejection fraction，LVEF)較低，更常用心血管藥物。Kaplan-Meier曲線分析發現，FMR患者全因死亡率、心血管死亡率和因HF住院顯著升高。校正COX回歸分析顯示，FMR患者全因死亡危險(HR＝2.179)、心血管死亡危險(HR＝2.371)和因HF住院危險(HR＝1.819)均升高了2倍。另一項研究入選了506例射血分數降低心力衰竭(heart failure with reduced left ventricular ejection fraction，HFrEF)患者，其中86例為中/重度FMR患者，420例為非FMR患者。經分析發現，HFrEF患者中發生FMR者的老年、高血壓和缺血性心臟病少，而慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)、擴張型心肌病發生率高，NYHA分級為Ⅲ/Ⅳ多。FMR患者BNP水平高、LVEF低。Kaplan-Meier曲線分析發現，FMR患者全因死亡率、心血管死亡率和因HF住院顯著升高；FMR與終點事件獨立相關[4]。

Ennezat等[5]入選了37例因射血分數保留心力衰竭(heart failure with preserved left ventricular ejection fraction，HFpEF)引起呼吸困難的住院患者和26例非HFpEF相關呼吸困難者。HFpEF和非HFpEF相關呼吸困難組分別有32例和6例FMR。在治療48 h后，26例HFpEF相關呼吸困難患者的臨床癥狀獲得明顯改善，肺動脈壓顯著降低；而非HFpEF相關呼吸困難者肺動脈壓沒有發生改變。Benjamin等[6]研究也發現，HF患者二尖瓣葉正常或接近正常也可以發生FMR，FMR與左心室舒張末容量和其他臨床危險因素相關。但很難用超聲多普勒定量FMR，因為每次測定的結果變異性大，FMR嚴重依賴左心室腔的負荷。而用超聲多普勒定量FMR往往低估了FMR的反流量，FMR反流孔為橢圓形，而計算FMR反流量是按圓形幾何公式計算的。

貳

FMR的診斷方法

一項分別在休息和運動狀態下，通過3D多普勒超聲心動圖測定輕/中度FMR患者靜脈對比面積(vena contracta area，VCA)來判斷預后的研究，入選了62例慢性收縮功能不全伴有和不伴有FMR患者。所有入選者均接受休息和運動狀態下VCA測定，平均隨訪17個月。結果顯示，在基線與未發生終點事件患者相比，發生終點事件患者休息狀態和運動狀態VCA均較高。COX回歸分析顯示，休息狀態VAC高(HR＝7.6)、運動誘導VAC高(HR＝5.1)可獨立預測復合終點事件的發生。該研究提示，休息和運動狀態下，3D多普勒超聲心動圖測定的VCA可預測輕/中度FMR患者的臨床預后[8]。

目前對FMR診斷和反流量估測均采用超聲心動圖，但近年有研究證實心臟CT對二尖瓣葉面積、二尖瓣關閉面積和二尖瓣環面積測定與3D超聲心動圖相似；二尖瓣葉總面積與二尖瓣關閉面積和二尖瓣環面積比值的降低代表失代償的發生。此外，休息和運動狀態下，3D多普勒超聲心動圖測定的VCA可預測輕/中度FMR患者的臨床預后。

叁

FMR與預后的關系

FMR反映了左心室收縮功能障礙和左心室舒張末容量負荷增多，而后兩者決定了HF患者的短期和長期預后。ATTEND研究探討了急性失代償性心力衰竭(acute decompensated heart failure，ADHF)與FMR的關系，該研究入選了4 842例參試者，在出院時3 357例參試者接受FMR(正常、輕度、中/重度)與HFpEF和HFrEF患者發生主要終點事件(全因死亡或因HF再住院)的評估。隨訪到530 d時，多變量分析顯示，與無FMR相比，伴有輕或中度FMR的HFpEF患者發生終點事件的危險均升高40%(HR＝1.40和1.40)。與無FMR相比，伴有中/重度FMR的HFrEF患者發生終點事件危險升高41%(HR＝1.41)，但伴有輕度FMR的HFrEF患者終點事件危險沒有顯著升高(HR＝1.09)。該研究提示，HFpEF患者即使有輕度FMR也可導致不良預后的發生[9]。

Wada等[10]采用FMR來預測ADHF患者住院和出院的預后，經過對349例因ADHF住院患者研究，多變量COX比例風險分析顯示，在出院時中/重度FMR(HR＝1.70，P＝0.04)、logBNP和NYHA分級Ⅲ/Ⅳ可獨立預測預后；中/重度FMR和BNP≥200 pg/ml可獨立預測長期預后，但BNP<200 pg/ml則不然。另一項研究評估了HFpEF和HFrEF、缺血性和非缺血性HF患者FMR對預后的影響。結果顯示，在缺血性HF組，HFpEF合并FMR為輕或中/重度者，復合終點事件(包括全因死亡、因HF住院)發生率升高了60%(HR＝1.60)和98%(HR＝1.98)。在HFrEF患者中，缺血性FMR僅中/重度者復合終點事件發生率發生升高67%(HR＝1.67)。在非缺血性HF組，HFpEF和HFrEF患者合并FMR與終點事件危險無關。該研究結果提示，缺血和非缺血性病因決定了FMR與HF患者預后的關系[11]。

目前臨床證據顯示，HFpEF患者即使有輕度FMR也可導致不良預后的發生；缺血和非缺血性病因決定了FMR與HF患者預后的關系，HFrEF患者常見FMR，中/重度FMR可預測HF患者短期預后。即便HFrEF患者采用了最佳藥物治療，一旦合并了FMR則代表臨床預后不良，特別是NYHA分級越高預后越差。

肆

FMR治療

Stolfo等[14]探討了FMR的改善對特發性擴張型心肌病(idiopathic dilated cardiomyopathy，IDC)預后的影響。470例IDC患者按照FMR分為輕度FMR組、早期FMR改善組(從中/重度轉變到輕度)和加重組(從輕度發展到中/重度)。研究結果顯示，對于早期發生中/重度FMR患者，FMR改善與非心臟移植較好生存相關。在隨訪到6個月時，多變量回歸分析顯示，FMR改善與較好預后相關。其他預測因素包括：男性、HF時間、早期NYHA分級和左心室收縮功能。該研究提示，在接受OMT的ICD患者中，早期FMR改善與短期預后改善相關。

Tatsumi等[15]采用彩色多普勒心肌緊張度影像方法評價心肌區域性收縮功能是否可以預測多巴酚丁胺引發的FMR反流量減少。對51例擴張型心肌病導致LVEF降低者測定FMR反流面積、二尖瓣環損傷、左心室重構和節段性心肌收縮功能。結果發現，基線二尖瓣腱索與多巴酚丁胺引起的有效二尖瓣反流口面積(effective regurgitant orifice，ERO)降低相關(r＝－0.30，P<0.05)。ROC曲線分析顯示，基線二尖瓣腱索、左心室球形指數、下壁收縮緊張度(Ssr)可以預測多巴酚丁胺誘導ERO降低≥30%；只有前壁Ssr可預測二尖瓣腱索多巴酚丁胺誘導ERO降低≥20%。該研究結果提示，附著在前壁二尖瓣腱索可受到多巴酚丁胺影響，藥物可降低FMR嚴重程度。另一項研究探討了藥物治療是否可以改善HFrEF患者FMR的嚴重性。163例接受最大耐受劑量HF藥物治療的HFrEF患者，在接受藥物治療50個月時顯示，38%的HF患者伴發的嚴重FMR獲得了顯著改善，18%的非嚴重FMR患者進展為嚴重FMR；COX回歸分析發現，存在嚴重或進展為嚴重FMR患者是最重要的不良預后獨立預測因素。該研究提示，藥物可使30%的HF合并FMR嚴重程度獲得改善，藥物治療可以改善HF患者預后[16]。

Karaca等[17]探討了心臟再同步化治療(cardiac resynchronization therapy，CRT)對FMR的影響，110例接受CRT治療的HF患者，在CRT治療后6個月接受超聲心動圖檢查。結果顯示，雖然基線QRS時限相似，對CTR治療有反應的患者中表現為QRS時程縮短、QRS時程變化(ΔQRS)更大，ΔQRS與二尖瓣反流量呈線性相關(r＝0.49，P<0.001)。在多變量分析中，基線二尖瓣關閉面積和ΔQRS可獨立預測FMR反應。ΔQRS≥20 ms與CRT反應相關、并且與FMR嚴重程度改善和隨訪死亡和因HF住院率降低相關。該研究提示，CRT治療可縮短QRS時程，改善FMR嚴重程度，降低HF患者死亡率。另一項研究探討了氣道正壓通氣(positive airway pressure，PAP)對收縮性HF患者FMR短期影響，22例HFrEF伴FMR患者接受10 min連續PAP，結果顯示，在接受8 cmH2O的連續PAP時，FMR顯著降低。該研究提示，PAP可以降低HFrEF患者伴發FMR嚴重程度[18]。

Penicka等[19]探討了經胸腔鏡進行二尖瓣置換術(mitral valve replacement，MVR)對HF伴發FMR的治療效果，379例有癥狀的因HFrEF住院患者中167例接受MVR，其他212例接受目前常規手術治療。結果顯示，MVR組術前和30 d死亡率分別為1.2%和4.8%；隨訪7.1年時，MVR組主要心臟不良事件發生率最低；COX回歸分析顯示，年齡和MVR可獨立預測全因死亡和因HF住院。MVR可使HF患者癥狀明顯改善，顯著降低FMR嚴重程度。REDUCE FMR研究是一項評價Carillon二尖瓣成形系統裝置對FMR治療效果的雙盲臨床試驗，Carillon是一種基于冠狀竇間接二尖瓣成型裝置。入選者接受靜脈造影，根據是否符合安置Carillon分成2組。隨訪1年后測定安置組和非安置組FMR嚴重程度[20]。我們期待著該研究結果的公布，Carillon可能成為HF患者伴嚴重FMR又一種有效治療選擇和方法。

MAVERIC試驗[21]是一項前瞻性、非隨機化的研究。關鍵入選標準為患者均為收縮性HF、NYHA心功能Ⅱ～Ⅳ級、FMR等級>2級、LVEF<40%、左心室舒張末期內徑在50～75 mm之間。主要安全性終點是30 d主要不良事件，有效性終點為二尖瓣反流減少、左心室容量及心功能改善。11例患者接受ARTO系統，而且沒有不良事件。當隨訪30 d時，有了明顯的改善。有效反流口面積由(30.3±11.1)mm2降至(13.5±7.1)mm2、反流體積由(45.4±15.0) ml降至(19.5±10.2)ml以及二尖瓣環前后直徑由(45.0±3.3)mm降至(38.7±3.0)mm，患者左心室收縮末期容量由(77.5±24.3)ml/m2降至(68.5±21.4)ml/m2，舒張末期容量由(118.7±28.6)ml/m2降至(103.9±21.2)ml/m2。81.8%的患者基線心功能為NYHA Ⅲ或Ⅳ級，18.2%為Ⅰ或Ⅱ級；30 d時，45.5%心功能為Ⅲ或Ⅳ級，54.6%為Ⅰ或Ⅱ級。90%患者基線FMR等級為3～4以上，30 d時82%的FMR等級為1～2以上。以上研究結果表明，新型ARTO系統能夠安全有效地治療FMR。

目前現有的臨床證據顯示，OMT可使FMR獲得早期的改善并可使患者短期預后同時獲得改善；附著在前壁二尖瓣腱索可受到多巴酚丁胺影響，藥物可降低FMR嚴重程度；藥物可使30%的HF合并FMR嚴重程度獲得改善，藥物治療可以改善HF患者預后。CRT治療可縮短QRS時程，改善FMR嚴重程度，降低HF患者死亡率；此外，PAP可以降低HFrEF患者伴發FMR嚴重程度。MAV可使HF患者癥狀明顯改善，顯著降低FMR嚴重程度；新型ARTO系統能夠安全有效地治療FMR。

伍

小結

現有資料顯示，HF患者多發FMR，FMR的發生與心臟收縮功能嚴重程度和左心室舒張末容積相關。HF合并FMR患者基線特征為老年、高血壓和高血脂少，LVEF低、NYHA分級高、血BNP水平高，近期和遠期預后差。臨床采用超聲多普勒定量FMR往往低估了FMR的反流量，心臟CT對二尖瓣葉面積、二尖瓣關閉面積和二尖瓣環面積測定與3D超聲心動圖相似；二尖瓣葉總面積與二尖瓣關閉面積和二尖瓣環面積比值的降低代表失代償的發生。HFpEF患者即使有輕度FMR也可導致不良預后的發生；HFrEF患者常見FMR，中/重度FMR可預測HF患者短期預后。藥物可使30%的HF合并FMR嚴重程度獲得改善，藥物治療可以改善HF患者預后。CRT治療可縮短QRS時程，改善FMR嚴重程度，降低HF患者死亡率；此外，PAP可以降低HFrEF患者伴發FMR嚴重程度。MVA可使HF患者癥狀明顯改善，顯著降低FMR嚴重程度；新型ARTO系統能夠安全有效地治療FMR。

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本文來源：鄭剛. 心力衰竭伴功能性二尖瓣反流的臨床意義[J]. 中國心血管雜志，2018，23(1): 15-19.